低血糖リスクの少ない抗糖尿病薬による血糖低下作用は心血管イベント抑制に寄与できますか?(SR&MA; Diabetes Obes Metab. 2018)

Blood glucose reduction by diabetic drugs with minimal hypoglycaemia risk for cardiovascular outcomes: Evidence from meta-regression analysis of randomized controlled trials.

Huang CJ et al.
Diabetes Obes Metab. 2018 May 2. doi: 10.1111/dom.13342. [Epub ahead of print]
PMID: 29722116

【研究の目的】

2型糖尿病(T2D)患者の心血管系アウトカムに対する低血糖症のリスクが最も低い抗高血糖剤による血糖コントロールの効果を検討する。
 

【材料および方法】

低血糖リスクの少ない抗糖尿病薬の相対的有効性と安全性を比較するランダム化比較試験(RCT)は、2018年1月27日までMEDLINE、Embase、Cochrane Libraryで総合的に研究された。

混合効果メタ・リグレッション分析を行い、ヘモグロビンA1c(HbA1c)減少と重大な有害心血管イベント(MACE)、心筋梗塞、脳卒中、心臓血管死、全原因死、および心不全の入院のリスクとの間の関係について検討した。

【結果】

・T2Dを有する92,400人を含む10件のRCTが含まれ、中央値2.6年間の追跡期間中の9,773件のMACEに関する情報が提供された。

・平均HbA1c濃度は、プラセボ投与群よりも抗高血糖剤を投与した参加者の方が0.42%低かった(範囲 0.27%〜0.86%)。

・メタレグレッション解析では、年齢、性別、ベースラインHbA1c、追跡期間(HbA1c)、達成された収縮期血圧の差、達成された体重の差、および低血糖症リスクの差などの交絡因子の調整後でさえ、HbA1cの減少がMACEリスクの低下と有意に関連していた(β値 -0.39〜 -0.55; P <0.02)。

・HbA1cを1%低下させることは、MACEの30%(95%信頼区間 17%〜40%)の有意なリスク低下をもたらした。対照的に、従来の薬剤を用いた試験のメタ – 回帰分析は、達成されたHbA1cの差とMACEリスクとの間に有意な関係を示さなかった(P> 0.74)。

【結論】

プラセボと比較して、低血糖の危険性がより低い新規のT2D剤は、MACEリスクを有意に減少させた。 MACE減少は、線形関係におけるHbA1c減少と関連しているようである。

【KEYWORDS】

dipeptidyl peptidase-4 inhibitor; glucagon-like peptide-1 agonist; major adverse cardiovascular events; sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor; thiazolidinedione; type 2 diabetes

【コメント】

アブストのみ。

DPP-4阻害薬、GLP-1刺激薬、SGLT-2阻害薬は、プラセボと比較してHbA1cの低下およびMACEリスク低下をもたらした。

他の試験結果をみると、DPP-4阻害薬単独によるMACEリスク低下はなさそう。新規とか従来薬とか、ざっくりとしたグループ分けではなく、個々の薬剤で評価した方が良いですね。

糖尿病治療における最初の薬剤は何が良いですか?(後向きコホート研究; JAMA Intern Med. 2014)

Initial choice of oral glucose-lowering medication for diabetes mellitus: a patient-centeredcomparative effectiveness study.

Berkowitz SA et al.

JAMA Intern Med. 2014 Dec;174(12):1955-62.

doi: 10.1001/jamainternmed.2014.5294.

PMID: 25347323

【研究の重要性】

経口血糖低下薬は多くのクラスが承認されているが、糖尿病治療法の初期選択を導くための比較有効性証拠はほとんど存在しない。

【目的】

治療初期に使用された経口血糖低下薬クラスの効果および、その後の治療強化および4つの短期的な有害臨床イベントの必要性を決定すること。

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糖尿病患者でのバイアスピリン®️使用による心血管イベント初発予防効果はどのくらいですか?(RCT; ASCEND; N Engl J Med 2018)

Effects of Aspirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus.

Randomized controlled trial

ASCEND Study Collaborative Group, N Engl J Med. 2018.

Funding: British Heart Foundation and others

ASCEND Current Controlled Trials number, ISRCTN60635500

ClinicalTrials.gov number: NCT00135226

PMID: 30146931

【背景】

真性糖尿病は心血管イベントのリスク増加と関連している。アスピリンの使用は閉塞性血管イベントのリスクを軽減するが、出血リスクを増大させる。

糖尿病患者における心血管イベントの初発予防のための利点と危険のバランスは不明である。

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DPP4阻害薬は水疱性類天疱瘡リスクと関連がありますか?(後向きコホート研究; J Diabetes Investig. 2018)

Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors-associated bullous pemphigoid: a retrospective study of 168pemphigoid and 9,304 diabetes mellitus cases.

Kawaguchi Y et al.

Diabetes Investig. 2018
Jun 19. doi: 10.1111/jdi.12877. [Epub ahead of print]
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/jdi.12877
PMID: 29920976

【目的/はじめに】

水疱性類天疱瘡(BP)は薬によって誘発されるかもしれない。本研究は類天疱瘡とジペプチジルペプチダーゼ-4(DPP4)阻害薬の関係を評価した。

【材料と方法】

2009年12月1日から2017年12月31日まで大垣市立病院において類天疱瘡と診断された患者を組み入れた。DPP4阻害薬による治療を受けたか否かに基づいて、患者を2つのグループに分けた。さらに、我々は研究期間中に当院でDPP4阻害薬を最初に処方された患者における類天疱瘡の発生率を検討した。

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メトグルコ®️による乳酸アシドーシスのリスクはどのくらいですか?(デンマークの症例対照研究; PLoS One. 2018)

Risk of lactic acidosis in type 2 diabetes patients using metformin: A case control study.

Aharaz A, et al.

PLoS One. 2018.

PMID: 29738540

【背景】

メトホルミンは2型糖尿病の第一選択治療に位置している。危険ではあるがまれな副作用として、乳酸アシドーシスがあると推定されている。

【試験の目的】

2型糖尿病患者における乳酸アシドーシスの発生率を推定すること、ならびにメトホルミン治療に関連する乳酸アシドーシスの相対リスクを推定すること。

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進行性の収縮期心不全におけるメトグルコ®️の効果はどのくらいですか?(単施設前向きコホート研究; J Card Fail. 2010)

Metformin therapy and outcomes in patients with advanced systolic heart failure and diabetes.

Shah DD, et al.

J Card Fail. 2010.

PMID: 20206893

【背景】

心不全(HF)患者の25〜44%が糖尿病(DM)を患っているが、DM患者の最適な治療法は(少なくとも2010年より前では)不明である。

本研究では、DMを有する進行期の収縮期HF患者におけるメトホルミン療法とアウトカムとの関連を検討した。

【方法と結果】

1994年から2008年の間に、DMおよび進行性の収縮期HF(n = 401)の患者を単一の大学HFセンターで追跡調査した。

コホートをメトホルミン療法の有無に基づいて2つのグループに分けた。コホートの平均年齢は56±11歳、左室駆出率(LVEF)は24±7%であり、42%がNew York Heart Association(NYHA)IIIおよび45%がNYHA IVであった。

コホートのうち25%(n = 99)はメトホルミン療法で治療された。メトホルミン群と対照群では、年齢、性別、ベースラインLVEF、病歴、およびベースラインHbA1cが同様であった。

メトホルミン治療群では、治療しなかった群と比べ、BMIがより高く、クレアチニンは低く、そしてインスリン使用頻度がより少なかった。

メトホルミン治療群と非メトホルミン治療群の1年生存率は、それぞれ91%と76%だった(RR =0.37、CI 0.18〜0.76、P = 0.007)。

人口統計学、心機能、腎機能、およびHF投薬のための多変量調整後、メトホルミン療法は生存率改善のための有意でない傾向と関連していた。

【結論】

DMおよび進行期の収縮期HFを注意深くモニターしている患者では、メトホルミン療法は安全であるように思われる。

メトホルミンが心不全アウトカムを改善できるかどうかを決定するために前向き研究が必要である。


【コメント】

アブストのみ。

乳酸アシドーシスが懸念されるメトホルミン。

そのためか生理学・薬理学的に乳酸が増加する状態(ショック、心不全、心筋梗塞、肺塞栓等心血管系、肺機能に高度の障害のある患者及びその他の低酸素血症を伴いやすい状態、脱水、重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者など)でのメトホルミン使用は禁忌とされている。

しかし実際の現場では、心不全や心筋梗塞の既往あるいは現病歴がある患者へも、血糖コントロールによる2次予防効果を期待して投与されることが往々にしてある。

さて、本試験において単施設の小規模な研究ではあるが、心不全増悪リスクはなさそうである(リスク低下もリスク増加もなさそう)。

おそらくではあるが、適応上の禁忌の設定背景として急性増悪期を想定していると考えられる。またメトグルコ®️承認前に、ブホルミンやフェンホルミンによる乳酸アシドーシスのリスク増加、これに伴う死亡リスク増加が報告されていたため、注意喚起として記載せざるを得なかったのではなかろうか(完全に推測ですが)。

続報に期待。

腎障害を有する2型糖尿病患者におけるカナグル®️の効果はどのくらいですか?(DB-RCT, CREDENCE; NEJM 2019)

Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy

April 14, 2019
DOI: 10.1056/NEJMoa1811744

N Eng J Med. 2019.

PMID: 30990260

Funded by Janssen Research and Development

ClinicalTrials.gov number, NCT02065791

【背景】

2型糖尿病は、世界中で腎不全の主な原因である。しかし有効な長期治療法はほとんどありません。ナトリウム – グルコース共輸送体2(SGLT2)阻害剤を用いた心血管試験において探索的な結果では、SGLT2阻害薬使用により2型糖尿病患者の腎アウトカム改善の可能性が示唆された。

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糖尿病・非糖尿病におけるHbA1cコントロールはどのくらいが良いか?(中国人口ベース前向きコホート研究; J Clin Endocrinol Metab. 2019)

Glycated Hemoglobin and All-cause and Cause-specific Mortality Among Adults With and Without Diabetes.

Li FR, et al.
J Clin Endocrinol Metab. 2019.
PMID: 30896760

背景

糖化ヘモグロビン(HbA1c)と死亡率の間の関連のパターンはまだ不明である。

【目的】

糖尿病の有無にかかわらず、どの範囲のHbA1cレベルが死亡リスクにどの程度関連しているかを調査すること。

試験デザイン・設定・試験参加者

本試験は全国規模かつ地域密着型の前向きコホート研究である。

The Health and Retirement Studyの参加者のうち利用可能なHbA1cデータを有し、かつ癌の既往歴がない15,869人(年齢中央値64歳)を組み入れた。

コックス比例ハザード回帰モデルを用いて、死亡率について95%信頼区間(95%CI)てハザード比(HR)を推定した。

【結果】

追跡期間5.8年(中央値)で合計2,133人の参加者が死亡した。糖尿病を患っている参加者では、HbA1cレベル6.5%の集団で全死亡リスクが最も低かった。

HbA1cレベルが5.6%より低いかまたは7.4%より高い場合、6.5%に比べて全死亡リスク増加が統計的に有意になった。

糖尿病に罹患していない試験参加者に関しては、HbA1cレベルが5.4%の参加者が全死亡リスクが最も低かった。 HbA1cレベルが5.0%より低いとき、HbA1cレベル5.4%と比較して、全死亡リスクは統計的に有意に増加した。しかしながら、本研究においてはHbA1cレベル5.4%を超えても全死亡リスクの統計的に有意な上昇は観察しなかった。

【結論】

全死亡率についてのU字型および逆J字型の関連が、糖尿病の有無にかかわらず試験参加者にみられた。

全生存期間の対応する最適範囲は、それぞれ5.6〜7.4%および5.0〜6.5%であると予測される。


【コメント】

アブストのみ。

効果推定値の違いはあるが、おおむね過去の報告と矛盾しない。

下げ過ぎても高過ぎても死亡リスク増加。治療目標は個々の患者に合わせて(生活背景も含めて)、柔軟に設定して良いのではなかろうか。

さて、健常者についてはHbA1c 5.0%より下がると死亡リスク増加が認められ、5.4%以上では特にリスクは認められなかったとのこと。少なくとも糖尿病発症後5年間ぐらいでは心血管イベントの増加はなさそう。これも過去の報告と矛盾しない。

糖尿病は、合併症や年齢だけでなく、罹患期間も重要(どの疾患にも言えそう)。

新薬タリージェ®️による糖尿病性神経障害への効果はどのくらいですか?(DB-RCT, J Diabetes Investig. 2019)

Mirogabalin for the treatment of diabetic peripheral neuropathic pain: A randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study in Asian patients.

Baba M, et al.
J Diabetes Investig. 2019.
PMID: 30672128

Clinicalgav.Trials number: NCT02318706

【目的/序論】

糖尿病性末梢神経障害性疼痛(DPNP)に対するミロガバリン(電位依存性Ca 2+チャネルのα2δサブユニットの新規の強力な選択的リガンド)の有効性および安全性を評価した。

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糖尿病患者の心血管イベントおよび全死亡におけるスルホニル尿素薬と他の抗糖尿病薬の比較(NMA; Diabetes Obes Metab. 2017)

Cardiovascular events and all-cause mortality associated with sulphonylureas compared with other antihyperglycaemic drugs: A Bayesian meta-analysis of survival data.

Review article

Bain S, et al.
Diabetes Obes Metab. 2017.
PMID: 27862902

【目的】

2型糖尿病(T2DM)患者におけるスルホニル尿素(SU)vs. 他のグルコース低下薬に関連した心血管イベントと全死亡リスクを決定するために系統的レビューとメタアナリシスを行うこと。

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