進行性メラノーマにおけるキイトルーダ®️ vs. ヤーボイ®️(Open-RCTの後付け解析; KEYNOTE-006; Lancet Oncol. 2019)

Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma (KEYNOTE-006): post-hoc 5-year results from an open-label, multicentre, randomised, controlled, phase 3 study.

Lancet Oncol. 2019 Jul 22. pii: S1470-2045(19)30388-2.

doi: 10.1016/S1470-2045(19)30388-2. [Epub ahead of print]

PMID: 31345627

Funding: Merck Sharp & Dohme.

ClinicalTrials.gov, number NCT01866319.

【背景】

ペンブロリズマブは、進行メラノーマ(悪性黒色腫)患者において、イピリムマブと比較して無増悪生存期間(progression-free survival. PFS)および全生存期間(overall survival, OS)を改善し、現在では第一選択の標準治療となっている。ただし、抗PD-1投与の最適な期間は不明である。 KEYNOTE-006で実施した5年間の追跡調査結果を提示する。


【方法】

KEYNOTE-006は、16か国における87の学術機関、病院、がんセンターで実施された、オープンラベル多施設ランダム化対照第3相試験だった。

組み入れは、18歳以上、Eastern Cooperative Oncology Groupのパフォーマンスステータスが0または1、BRIFV600ステータスが既知のイピリムマブ未投与から過去1回までの全身療法を受け、組織学的に確認された進行メラノーマ患者が対象だった。患者はランダムに以下の3群に割りつけられた(1:1:1)。

①ペンブロリズマブ 10 mg/kg(静脈内投与、2週間毎)

②ペンブロリズマブ 10 mg/kg(静脈内投与、3週間毎)

③イピリムマブ 3 mg/kg(静脈内投与、3週間毎に4回)

治療は、中央コンピューター生成の割り当てスケジュールを使用して割り当てられた。層内のランダムブロック化が用いられた。

2つのペムブロリズマブ投与レジメングループのデータの探索的組み合わせは、プロトコルで指定されていない。

ペンブロリズマブ治療は最大24ヶ月間継続した。ペムブロリズマブを少なくとも24ヶ月受けた後に安定した場合、ペムブロリズマブを中止するか、少なくとも6ヶ月ペンブロリズマブを服用して完全に反応を止めてから進行した適格患者は、さらに17サイクルのペンブロリズマブを受け取ることができた。

主要評価項目は、全生存期間と無増悪生存期間だった。ランダムに割り当てられたすべての患者の有効性を分析し、少なくとも1回の治療を受け、かつランダムに割り当てられたすべての患者の安全性を分析した。

5年間の追跡調査における有効性と安全性の探索的評価は、プロトコルで指定されていない。本分析のデータカットオフは2018年12月3日だった。

試験募集は締め切られているが、研究は進行中である。

【調査結果】

・2013年9月18日から2014年3月3日までに、834人の患者が登録され、ペンブロリズマブ(2週間毎n =279、3週間毎n =277)、またはイピリムマブ(n =278)をランダムに割り当てられた。

・生存患者の追跡期間中央値は57.7ヶ月(IQR 56.7〜59.2)だった。ペムブロリズマブ併用群の全生存期間中央値は32.7ヶ月(95%CI 24.5〜41.6)、一方イピリムマブ群では15.9ヶ月(13.3〜22.0)だった。

★ハザード比[HR] =0.73, 95%CI 0.61〜0.88, p =0.00049

・無増悪生存期間の中央値は、ペムブロリズマブ併用群で8.4ヶ月(95%CI 6.6〜11.3) vs. イピリムマブ群で3.4カ月(2.9〜4.2)だった。

★HR =0.57, 95%CI 0.48〜0.67, p <0.0001

・グレード3〜4の治療関連有害事象は、ペムブロリズマブ併用群555人のうち96人(17%)、イピリムマブ群256人のうち50人(20%)で発生した。

・これらのイベントの中で最も一般的なのは、大腸炎(11 [2%] vs. 16 [6%])、下痢(10 [2%]vs. 7 [3%])、および疲労(4 [<1%] vs. 3 [1] %])。

・ペムブロリズマブ併用群の75人(14%)およびイピリムマブ群の45人(18%)で、あらゆるグレードの重篤な治療関連有害事象が発生した。

・ペムブロリズマブに割り当てられた1人の患者は、治療に関連した敗血症で死亡した。

【解釈】

5年間の追跡調査の結果、ペンブロリズマブはイピリムマブを上回る優位性を示し続けた。これらの結果は、進行性メラノーマ患者におけるペンブロリズマブ使用に対するさらなるサポートを提供する。


【コメント】

アブストのみ。

ヤーボイ®️(抗CTLA-4抗体)よりもキイトルーダ®️(抗PD-1抗体)の方がPFSおよびOSともに優れていた。

仮に60kgの成人に使用したとすると、ヤーボイ®️3mg/kg(485,342円/50mg/10mL)は、4回の治療で698,892.48円、キイトルーダ®️10mg/kg(75,100円/20mg/0.8mL、364,600円/100mg/4mL)も仮に4回治療した場合では2,187,600円、7ヶ月の延命に見合う治療選択肢なのだろうか。治療費ケタ違いすぎる。

悪性黒色腫(メラノーマ)とは、皮膚がんの一つで表皮の基底層に分布しているメラノサイトあるいは母斑細胞が悪性化した腫瘍と考えられている。

メラノーマのABCDEルールhttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15585738/

  • A:Asymmetry 
    形が左右非対称性である
  • B:Border of irregularities 
    辺縁がギザギザして不整である。色のにじみ出しがある
  • C:Color variegation 
    色調が均一でない。色むらがある
  • D:Diameter greater than 6mm 
    長径が6mm以上である
  • E:Enlargement or evolution of color change, shape, or symptoms 
    大きさの拡大、色や形、症状の変化

非代償性肝硬変患者におけるインデラル®️あるいはアーチスト®️の効果はどのくらいですか?(DB-RCT; PREDESCI trial; Lancet. 2019)

β blockers to prevent decompensation of cirrhosis in patients with clinically significant portal hypertension (PREDESCI): a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial.

Randomized controlled trial

Villanueva C, et al. Lancet. 2019.

ClinicalTrials.gov, number NCT01059396

PMID: 30910320

FUNDING: Spanish Ministries of Health and Economy.

【背景】

肝硬変の臨床的代償不全は予後不良と関連している。肝静脈圧勾配(hepatic venous pressure gradient, HVPG)≥10mm Hgで定義される臨床的に重要な門脈圧亢進症(Clinically significant portal hypertension, CSPH)は、代償不全の最も強力な予測因子である。

本研究の目的は、βブロッカーでHVPGを低下させると、CSPHによる代償性肝硬変の代償不全または死亡リスクが低下するかどうかを評価することだった。

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持続性心房細動患者に対するベプリコール®️の効果はどのくらいですか?(RCT; J-BAF study; Circ J. 2009)

Dose-response effects of bepridil in patients with persistent atrial fibrillation monitored with transtelephonic electrocardiograms: a multicenter, randomized, placebo-controlled,double-blind study (J-BAF Study).

Randomized controlled trial

Yamashita T, et al. Circ J. 2009.

PMID: 19359813

【背景】

持続性心房細動(AF)患者を対象に、毎日のトランステレフォニックモニタリングを使用して、ベプリジルの用量反応効果と安全性を決定するために、多施設ランダム化プラセボ対照二重盲検試験を実施した。

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ゼチーア®️には75歳以上の高齢患者における心血管イベント一次予防効果がありますか?(PROBE; EWTOPIA 75; Circulation 2019)

Ezetimibe Lipid-Lowering Trial on Prevention of Atherosclerotic Cardiovascular Disease in 75 or Older (EWTOPIA 75): A Randomized Controlled Trial

Ouchi Y et al.

Originally publishedhttps://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.039415Circulation. ;0:null

Clinical Trial Registration: URL: https://www.umin.ac.jp Unique identifier: UMIN000001988.

PMID: 未

【背景】

75歳以上の高齢者におけるLDL-C低下療法による冠動脈疾患(CAD)イベントの一次予防に関するエビデンスは不十分である。

本試験では、エゼチミブによるLDL-C低下療法が高齢患者の心血管イベントの一次予防に役立つかどうかを検討した。

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ICU患者における厳格な血糖コントロールの効果はどのくらいですか?(RCT; NICE-SUGAR study; NEJM 2009)

ntensive versus conventional glucose control in critically ill patients.

Randomized controlled trial

NICE-SUGAR Study Investigators,
N Engl J Med. 2009.
PMID: 19318384

【背景】

重症患者の血糖値の最適な目標範囲は不明のままである。

【方法】

集中治療室(ICU)に入院してから24時間以内、かつ3日以上連続してICUでの治療が必要になると予想された成人患者を対象とした。

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75歳以上の高齢者でもコレステロールは下げた方が良いですか?(RCTの2次解析; IMPROVE-IT trial; JAMA Cardiol. 2019)

Effect of Simvastatin-Ezetimibe Compared With Simvastatin Monotherapy After Acute Coronary Syndrome Among Patients 75 Years or Older A Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial

Bach RG et al.

JAMA Cardiol.

Published online July 17, 2019.

doi:10.1001/jamacardio.2019.2306

Trial Registration  ClinicalTrials.gov identifier: NCT00202878

PMID: 31314050

【臨床疑問】

急性冠症候群既往の高齢患者における脂質レベルを低下させる治療として、エゼチミブとシンバスタチンの併用は、シンバスタチン単独と比較して利点があるのか?

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高齢の不眠症患者におけるベルソムラ®️の効果はどのくらいですか?(RCT 3報のプール解析; Am J Geriatr Psychiatry. 2017)

Suvorexant in Elderly Patients with Insomnia: Pooled Analyses of Data from Phase III Randomized Controlled Clinical Trials.

Randomized controlled trial

Herring WJ, et al.
Am J Geriatr Psychiatry. 2017.
Clinicaltrials.gov; NCT01097616、NCT01097629、NCT01021813
PMID: 28427826

【目的】

スボレキサントは、10〜20 mgの用量で不眠症を治療するために承認されたオレキシン受容体拮抗薬である。 以前に報告された第III相の結果は、スボレキサントが複合年齢の集団(高齢者および非高齢者の成人)で有効であり、忍容性が高いことを示した。

本分析では、特に高齢者におけるスボレキサントの臨床プロファイルを評価した。

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糖尿病性黄斑浮腫にはアイリーア®️単独とマイクロパルスイエローレーザー併用はどちらが良さそうですか?(RCT; Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2019)

Aflibercept with adjuvant micropulsed yellow laser versus aflibercept monotherapy in diabetic macular edema.

Randomized controlled trial

Khattab AM, et al.
Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2019.
PMID: 31127381

【目的】

糖尿病性黄斑浮腫(DME)の補助療法として使用した場合のアフリベルセプト注射回数の変更に対するマイクロパルスレーザー(MPL)の影響を評価した。

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【批判的吟味】進行性パーキンソン病患者におけるデュオドーパ®️の効果はどのくらいですか?(RCT; LCIG Horizon Study; Lancet Neurol. 2014)

Continuous intrajejunal infusion of levodopa-carbidopa intestinal gel for patients with advanced Parkinson’s disease: a randomised, controlled, double-blind, double-dummy study.

Randomized controlled trial

Olanow CW, et al.
Lancet Neurol. 2014.

FUNDING: AbbVie.

ClinicalTrials.gov, numbers NCT00660387 and NCT0357994.

PMID: 24361112

【背景】

レボドパはパーキンソン病の最も効果的な治療法だが、慢性治療は潜在的な運動合併症に対して無効となる可能性がある。

実験的研究では、運動合併症は薬物の非生理学的で断続的な投与に起因するものであり、これは継続的な薬剤送達で軽減できることが示唆されている。

本試験はレボドパ-カルビドパ腸管ゲルを空腸内経皮チューブを通して継続的に送達することの有効性と安全性を評価することを目的とした。

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1型糖尿病患者における厳格な血糖コントロールにより網膜症を防げますか?(RCT; DCCT trial; Arch Ophthalmol. 1998)

Early worsening of diabetic retinopathy in the Diabetes Control and Complications Trial.

Randomized controlled trial

[No authors listed]
Arch Ophthalmol. 1998.
PMID: 9682700

【目的】

糖尿病管理および合併症試験(the Diabetes Control and Complications Trial, DCCT)における糖尿病性網膜症の「早期悪化」の頻度、重要性、および危険因子を考証する。

【方法】

DCCTは、非増殖性網膜症を有さない、あるいは中程度までのインスリン依存性糖尿病患者を対象に、集中治療と従来治療を比較した多施設共同ランダム臨床試験でした。

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