高血圧および2型糖尿病合併患者におけるメトホルミン使用は心不全(HFpEF)発症を抑制する?(小規模傾向スコアマッチ後向き研究; Int. J. Cardiol. 2019

Association between long-term prescription of metformin and the progression of heart failure with preserved ejection fraction in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension

Gu J et al.

International Journal of Cardiology 2019

https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2019.11.087

PMID: 未

【ハイライト】

•メトホルミンは左室拡張機能と肥大を改善した。
•メトホルミンは、新規発症HFpEFの発生率低下と関連していた。
•メトホルミンは、T2DMおよび高血圧の患者のHFpEFの進行を遅らせる可能性がある。

【背景】

真性2型糖尿病(T2DM)と高血圧は、駆出率が保存された後の偶発性心不全(HFpEF)のリスク増加と独立して関連している。

本研究は、これらの患者における長期メトホルミン処方の影響を評価するために設計された。

“高血圧および2型糖尿病合併患者におけるメトホルミン使用は心不全(HFpEF)発症を抑制する?(小規模傾向スコアマッチ後向き研究; Int. J. Cardiol. 2019)” の続きを読む

メトホルミン使用中の日本人2型糖尿病患者における乳酸アシドーシス発生リスクはどのくらいですか?(後向き傾向スコアマッチ コホート研究; Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2016)

Epidemiology of lactic acidosis in type 2 diabetes patients with metformin in Japan.

Chang CH, et al.
Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2016.

【目的】

抗糖尿病薬で治療された日本人2型糖尿病(T2DM)患者における乳酸アシドーシス(Lactic acidosis, LA)の発生率とメトホルミンの役割を推定する。

“メトホルミン使用中の日本人2型糖尿病患者における乳酸アシドーシス発生リスクはどのくらいですか?(後向き傾向スコアマッチ コホート研究; Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2016)” の続きを読む

心不全患者にメトグルコ®️を使っても問題ありませんか?(観察研究のSR; Circ Heart Fail. 2013.)

Comparative safety and effectiveness of metformin in patients with diabetes mellitus and heart failure: systematic review of observational studies involving 34,000 patients.

Review article

Eurich DT, et al.
Circ Heart Fail. 2013.
PMID: 23508758

【背景】

心不全(Heart Failure, HF)におけるメトホルミンの安全性と有効性に関しては、継続的な論争がある。

したがって本研究では、糖尿病およびHF患者におけるメトホルミンの試験および非試験的エビデンスの体系的レビューを実施した。

“心不全患者にメトグルコ®️を使っても問題ありませんか?(観察研究のSR; Circ Heart Fail. 2013.)” の続きを読む

多嚢胞性卵巣症候群における不妊に対してクロミッド®️やMetformin XRは効果がありますか?(RCT, NEJM 2007)

Clomiphene, metformin, or both for infertility in the polycystic ovary syndrome.

Randomized controlled trial

Legro RS, et al.
N Engl J Med. 2007.

ClinicalTrials.gov number, NCT00068861 o

PMID: 17287476

【背景】

多嚢胞性卵巣症候群は不妊の一般的な原因である。クロミフェンとインスリン増感剤は排卵を誘発するために単独でまたは組み合わせて使用されているが、一つのアプローチが優れているかどうかは不明である。

【方法】

多発性嚢胞性卵巣症候群626人の不妊女性に、①クロミフェンクエン酸塩(50 mg)とプラセボ、②徐放性メトホルミン(500 mg)とプラセボ、または③メトホルミンとクロミフェンの併用療法を最大6ヶ月間投与するようにランダムに割り付けた。

妊娠が確認されたときに投薬を中止し、対象は分娩まで追跡した。

【結果】

・追跡期間中の妊娠は、クロミフェン群では22.5%(209人中47人)、メトホルミン群では7.2%(208人中15人)、併用療法群では26.8%(209人中56人)であった。

P < メトホルミンとクロミフェンおよび併用療法の両方で0.001

クロミフェンと併用療法の両方でP = 0.31

・妊娠中、多胎率はクロミフェン群で6.0%、メトホルミン群で0%、そして併用療法群で3.1%であった。

・妊娠初期の妊娠喪失率は、グループ間で有意差はなかった。

・しかしながら、排卵した被験者の受胎率は、クロミフェン群(39.5%, P = 0.002)または併用療法群(46.0%, P <0.001)のいずれよりもメトホルミン群(21.7%)の方が有意に低かった。

・妊娠合併症を除いて、メトホルミン群のほうがクロミフェン群よりも胃腸の副作用がより頻繁に見られ、血管運動および排卵の症状がより頻繁に見られなかったが、有害事象の発生率はすべての群で類似していた。

【結論】

多嚢胞性卵巣症候群の不妊女性でクロミフェンはメトホルミンよりも出生時に優れているが、多胎出産は併用群で優れている。


【コメント】

アブストのみ。

産婦人科や生殖器医療関連の病院の処方箋にクロミフェンとメトホルミンが記載されていることがある。気になり論文検索を行ったところ、本論文を見つけられたため読んでみた。

インスリン抵抗性は不妊を招くことが過去に報告されており、またインスリン抵抗性改善を促すメトホルミンの有用性が示唆されている。

さて、本試験の結果から単剤よりは併用が良さそう。ちなみに試験に用いられたのはメトホルミン徐放錠500 mgであり、1日1回投与。それに対して日本で用いられているのは即崩錠という点は念頭におきたい。

これらの剤型の差は、単純に服薬回数や作用時間だけでなく、小腸下部への薬剤の到達濃度にあらわれてくる。しかし、その差がどのくらい不妊治療に影響するかは不明。

続報を待ちたい。

メトホルミン治療中の2型糖尿病患者におけるHbA1cレベルとスルホニル尿素、ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害剤およびチアゾリジンジオン使用との関連(後向きコホート研究3つの統合; JAMA Netw Open. 2018)

Association of Hemoglobin A1c Levels With Use of Sulfonylureas, Dipeptidyl  Peptidase-4 Inhibitors, and  Thiazolidinediones in Patients With Type 2 Diabetes Treated With Metformin: Analysis From the Observational Health Data Sciences and Informatics Initiative.

Vashisht R et al.

JAMA Netw Open. 2018 Aug 3;1(4):e181755.

doi: 10.1001/jamanetworkopen.2018.1755.

PMID: 30646124

【試験の重要性】

2型糖尿病(T2D)のための効率的な二次治療選択肢に関する合意は曖昧なままである。 Observational Health Data Sciences and Informaticsネットワークを介してアクセスされる電子医療記録と保険請求データの利用可能性は、日常の医療行為を捉え、二次治療の有効性の証拠を生み出す機会を提供する。

【目的】

スルホニル尿素、ジペプチジルペプチダーゼ4(DPP-4)阻害剤、およびチアゾリジンジオンの中で、第一選択薬であるメトホルミン治療を受けたT2D患者において、どの薬物クラスがヘモグロビンA1c(HbA1c)レベルの低下と心筋梗塞、腎障害、および眼障害のリスク低下と関連しているか検討する。

“メトホルミン治療中の2型糖尿病患者におけるHbA1cレベルとスルホニル尿素、ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害剤およびチアゾリジンジオン使用との関連(後向きコホート研究3つの統合; JAMA Netw Open. 2018)” の続きを読む

メトグルコ®️による乳酸アシドーシス発生頻度は腎機能に左右される?(コミュニティベースコホート研究; JAMA Intern Med. 2018)

Association of Metformin Use With Risk of Lactic Acidosis Across the Range of Kidney Function: A Community-Based Cohort Study.

Lazarus B, et al.
JAMA Intern Med. 2018.

PMID: 29868840

【研究の重要性】

2型糖尿病および軽度から中等度の腎臓疾患を有する米国の約100万人の患者は、メトホルミンによるガイドラインに基づく治療を受けていない。 これは、慢性腎臓病患者のアシドーシスのリスクに関する不確実性を反映している可能性がある。

【目的】

メトホルミン使用とアシドーシスによる入院との関連性を推定された糸球体濾過率(eGFR)の範囲にわたって定量化し、経時的なeGFR段階の変化を定量化する。

“メトグルコ®️による乳酸アシドーシス発生頻度は腎機能に左右される?(コミュニティベースコホート研究; JAMA Intern Med. 2018)” の続きを読む

糖尿病治療における最初の薬剤は何が良いですか?(後向きコホート研究; JAMA Intern Med. 2014)

Initial choice of oral glucose-lowering medication for diabetes mellitus: a patient-centeredcomparative effectiveness study.

Berkowitz SA et al.

JAMA Intern Med. 2014 Dec;174(12):1955-62.

doi: 10.1001/jamainternmed.2014.5294.

PMID: 25347323

【研究の重要性】

経口血糖低下薬は多くのクラスが承認されているが、糖尿病治療法の初期選択を導くための比較有効性証拠はほとんど存在しない。

【目的】

治療初期に使用された経口血糖低下薬クラスの効果および、その後の治療強化および4つの短期的な有害臨床イベントの必要性を決定すること。

“糖尿病治療における最初の薬剤は何が良いですか?(後向きコホート研究; JAMA Intern Med. 2014)” の続きを読む

メトグルコ®️による乳酸アシドーシスのリスクはどのくらいですか?(デンマークの症例対照研究; PLoS One. 2018)

Risk of lactic acidosis in type 2 diabetes patients using metformin: A case control study.

Aharaz A, et al.

PLoS One. 2018.

PMID: 29738540

【背景】

メトホルミンは2型糖尿病の第一選択治療に位置している。危険ではあるがまれな副作用として、乳酸アシドーシスがあると推定されている。

【試験の目的】

2型糖尿病患者における乳酸アシドーシスの発生率を推定すること、ならびにメトホルミン治療に関連する乳酸アシドーシスの相対リスクを推定すること。

“メトグルコ®️による乳酸アシドーシスのリスクはどのくらいですか?(デンマークの症例対照研究; PLoS One. 2018)” の続きを読む

進行性の収縮期心不全におけるメトグルコ®️の効果はどのくらいですか?(単施設前向きコホート研究; J Card Fail. 2010)

Metformin therapy and outcomes in patients with advanced systolic heart failure and diabetes.

Shah DD, et al.

J Card Fail. 2010.

PMID: 20206893

【背景】

心不全(HF)患者の25〜44%が糖尿病(DM)を患っているが、DM患者の最適な治療法は(少なくとも2010年より前では)不明である。

本研究では、DMを有する進行期の収縮期HF患者におけるメトホルミン療法とアウトカムとの関連を検討した。

【方法と結果】

1994年から2008年の間に、DMおよび進行性の収縮期HF(n = 401)の患者を単一の大学HFセンターで追跡調査した。

コホートをメトホルミン療法の有無に基づいて2つのグループに分けた。コホートの平均年齢は56±11歳、左室駆出率(LVEF)は24±7%であり、42%がNew York Heart Association(NYHA)IIIおよび45%がNYHA IVであった。

コホートのうち25%(n = 99)はメトホルミン療法で治療された。メトホルミン群と対照群では、年齢、性別、ベースラインLVEF、病歴、およびベースラインHbA1cが同様であった。

メトホルミン治療群では、治療しなかった群と比べ、BMIがより高く、クレアチニンは低く、そしてインスリン使用頻度がより少なかった。

メトホルミン治療群と非メトホルミン治療群の1年生存率は、それぞれ91%と76%だった(RR =0.37、CI 0.18〜0.76、P = 0.007)。

人口統計学、心機能、腎機能、およびHF投薬のための多変量調整後、メトホルミン療法は生存率改善のための有意でない傾向と関連していた。

【結論】

DMおよび進行期の収縮期HFを注意深くモニターしている患者では、メトホルミン療法は安全であるように思われる。

メトホルミンが心不全アウトカムを改善できるかどうかを決定するために前向き研究が必要である。


【コメント】

アブストのみ。

乳酸アシドーシスが懸念されるメトホルミン。

そのためか生理学・薬理学的に乳酸が増加する状態(ショック、心不全、心筋梗塞、肺塞栓等心血管系、肺機能に高度の障害のある患者及びその他の低酸素血症を伴いやすい状態、脱水、重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者など)でのメトホルミン使用は禁忌とされている。

しかし実際の現場では、心不全や心筋梗塞の既往あるいは現病歴がある患者へも、血糖コントロールによる2次予防効果を期待して投与されることが往々にしてある。

さて、本試験において単施設の小規模な研究ではあるが、心不全増悪リスクはなさそうである(リスク低下もリスク増加もなさそう)。

おそらくではあるが、適応上の禁忌の設定背景として急性増悪期を想定していると考えられる。またメトグルコ®️承認前に、ブホルミンやフェンホルミンによる乳酸アシドーシスのリスク増加、これに伴う死亡リスク増加が報告されていたため、注意喚起として記載せざるを得なかったのではなかろうか(完全に推測ですが)。

続報に期待。

メトグルコ®️またはライフスタイル介入は2型糖尿病発症を予防できますか?(RCT; DPP試験; NEJM 2002)

Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin.

Randomized controlled trial

Knowler WC, et al.
N Engl J Med. 2002.
PMID: 11832527

【背景】

2型糖尿病は、米国の成人の約8%が罹患している。いくつかの危険因子(空腹時および経口ブドウ糖負荷後の血漿中グルコース濃度の上昇、過体重、座りがちな生活習慣)は潜在的に可逆的である。

本研究では、生活習慣介入プログラムまたはメトホルミンの投与でこれらの要因を修正すると、糖尿病の発症を予防または遅らせると仮定し、実施した。

“メトグルコ®️またはライフスタイル介入は2型糖尿病発症を予防できますか?(RCT; DPP試験; NEJM 2002)” の続きを読む