【AMR対策】高齢者の尿路感染症には抗菌薬を使用した方が良いですか?(人口ベース後向きコホート研究:BMJ 2019)

Antibiotic management of urinary tract infection in elderly patients in primary care and its association with bloodstream infections and all cause mortality: population based cohort study.

Gharbi M, et al.
BMJ. 2019.

PMID: 30814048

目的

プライマリケアの高齢患者における尿路感染症(UTI)の抗生物質治療と重篤な有害アウトカムとの関連を評価すること。

試験デザイン

集団ベースの後向きコホート研究。

試験設定

臨床実習研究データリンク(2007-15)のプライマリエピソードの記録は、病院のエピソード統計とイギリスの死亡記録にリンクしている。これらのデータベースを利用した。

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新薬イベニティ®️は骨粗鬆症女性の骨折を防げますか?(ARCH trial, NEJM 2017)

Romosozumab or Alendronate for Fracture Prevention in Women with Osteoporosis.

Randomized controlled trial

Saag KG, et al.
N Engl J Med. 2017.
PMID: 28892457

Funded by Amgen and others; ARCH ClinicalTrials.gov number, NCT01631214 .

背景

ロモソズマブはスクレロスチンに結合してスクレロスチンを阻害し、骨形成を増加させ、骨吸収を減少させるモノクローナル抗体である。

方法

骨粗鬆症と脆弱性骨折の閉経後女性4,093人を登録し、1:1の割合でランダムに割り当てて、ロムソズマブ皮下注射(210mg)を毎月または経口アレンドロネート(70mg)を毎週,12ヶ月間にわたり盲検法で投与した。

その後は両群とも非盲検でアレンドロネートを12ヶ月間投与した。

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せん妄リスクとなる薬剤はなんですか?(Age Ageing. 2011.)

Which medications to avoid in people at risk of delirium: a systematic review.

Review article

Clegg A, et al. M
Age Ageing. 2011.

PMID: 21068014

背景

せん妄は一般的な臨床上の問題であり、健康への悪影響と関連している。多くの薬がせん妄の発症と関連しているが、関連性の強さは不確実であり、せん妄の危険性がある人々でどの薬を避けるべきかは不明である。

方法

本研究では、薬物療法とせん妄リスクとの関連を調査する前向き研究を特定するために系統的レビューを実施した。感度分析は、個々の薬剤とせん妄リスクのエビデンスヒエラルキーを構築するために行われた。

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ザイロリック®️の用法はなぜ1日2〜3回なのか?(JAMA. 1975)

Allopurinol and gouty hyperuricemia. Efficacy of a single daily dose.

Rodnan GP et al.

JAMA. 1975 Mar 17;231(11):1143-7.

PMID: 1172813

抄録

高尿酸血症および痛風患者20人を対象とした非盲検クロスオーバー試験で、アロプリノール錠300mgを1日1回投与した場合の効果を、分割投与(1日3回100mg)の効果と比較した。

両治療ともに血清尿酸レベルの迅速な低下が認められた。分散分析では、アロプリノールの2つの投与様式の間に有意差がないことを示した。オキシプリノールの最小血清レベルにも有意差はなかった。

本短期間の研究に基づくと、300mg/日のアロプリノール錠を使用することは、痛風高尿酸血症患者の血清尿酸値を低下させる有効な手段であると思われ、分割投与の方が単回投与の結果と比較して有利だった。


コメント

アブストのみ。

私の周りにおいては、尿酸値6ぐらいで安定している患者さんはアロプリノール錠100mgを1日1回服用していることが多いです。

ふと用法を確認したところ通常は2〜3回服用とのこと。本来、用法の変更については、適応の項に記載のある “年齢、症状により適宜増減する” の範疇ではないのですが、レセプトで切られたものは見たことがありません。なぜなのかな?と思い検索。

ザイロリック®️添付文書より引用

この用法に対し疑問に思った理由の一つにT1/2があります。

ザイロリック®️添付文書より引用

“未変化体であるアロプリノールは、約2.1時間後に最高血中濃度が平均1.48μg/mLに達し、半減期は約1.6時間であった。”
“一方、主代謝物であるオキシプリノールは、約4.6時間後に最高血中濃度が平均4.10μg/mLに達し、半減期は約17.1時間であった。”

以上のデータをRitschel理論で計算すると、主(活性)代謝物であるオキシプリノールについては1日1回投与でも問題ないことがわかります(リッチェル理論についてはこちら↓)。ちなみにイギリスでの承認用量・用法は “アロプリノール錠300mgを1日1回食後に投与” です。

冒頭の論文に戻りますが、尿酸値低下作用については、単回と分割投与で差が認められませんでした。しかし1日中安定して尿酸低下作用を維持できるのは分割投与とのこと。これは推測にすぎませんが、未変化体アロプリノールおよびオキシプリノールの血中濃度をより高知で維持できるためだと考えられます(当たり前と言われれば当たり前のことですよね)。ちなみに尿酸生成経路については以下の通り。

   プリン体→ヒポキサンチン→キサンチン→尿酸結晶

薬理作用の確認しますと、キサンチンオキシダーゼは、ヒポキサンチンからキサンチン、キサンチンから尿酸への生成に関わる酵素です。アロプリノールおよびオキシプリノールは、このキサンチンオキシダーゼを阻害するため、尿酸生成阻害薬に分類されます。

さて、ザイロリック®︎錠の服用回数2〜3回についてですが、販売元に確認してみたところ “承認された時期がだいぶ前であるため詳細は不明” とのこと。1970年代ですものね。承認申請時の資料も見てみましたが、黒塗りの情報が多く、確固たる情報は得られませんでした。冒頭の論文結果が一因になる可能性は高いのかなとも思っています。

またアロプリノールで問題となるのが皮膚への副作用ですが、日本人においては、他の人種に比べHLA-B* 5810保有者は少なそう(あくまで少なそうです)。

ザイロリック®️添付文書より引用

低ナトリウム血症入院患者における入院前利尿薬使用と死亡率(傾向スコアマッチングコホート研究,Am J Ther. 2019)

Preadmission Diuretic Use and Mortality in Patients Hospitalized With Hyponatremia: A Propensity Score-Matched Cohort Study.

Holland-Bill L, et al.
Am J Ther. 2019 Jan/Feb.

PMID: 28005557

背景

低ナトリウム血症は死亡率の増加と関連しており、利尿薬の使用によってしばしば引き起こされる。低ナトリウム血症患者において利尿薬の使用が死亡リスクと関連しているかどうかは不明である。

臨床疑問

低ナトリウム血症で入院した患者の30日死亡率に対する利尿薬使用の予後的影響を測定すること。

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慢性腎障害の進行と心血管イベントリスクに対するザイロリック®️の効果はどのくらいですか?(Clin J Am Soc Nephrol. 2010)

Effect of allopurinol in chronic kidney disease progression and cardiovascular risk.

Randomized controlled trial

Goicoechea M, et al.
Clin J Am Soc Nephrol. 2010.

PMID: 20538833

背景と目的

高尿酸血症は高血圧、炎症、腎疾患の進行、および心血管疾患に関連している。しかし、慢性腎臓病患者におけるアロプリノールの効果に関するデータはない。

デザイン、設定、参加者、測定

推定GFR(eGFR)が60ml /分未満の患者113人を対象にした前向きランダム化試験を実施した。

患者は、アロプリノール100 mg / dによる治療(n = 57)または通常の治療を継続する(n = 56)ために無作為に割り当てられた。臨床的、生化学的、および炎症性のパラメータは、ベースラインおよび治療の6、12、24ヶ月目に測定されました。

研究のアウトカムは以下の通りである:(1)腎疾患の進行。(2)心血管イベント。(3)何らかの原因による入院

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慢性痛風患者における尿酸低下治療は心血管イベントに影響しますか?(Rheumatology 2017)

Cardiovascular effects of urate-lowering therapies in patients with chronic gout: a systematic review and meta-analysis.

Review article

Zhang T, et al. Rheumatology (Oxford). 2017.

目的

痛風患者における尿酸低下治療(ULT)が心血管系(CV)のアウトカムを減少させることができるかどうかを決定すること。

方法

ランダム化試験で痛風におけるULT治療を検索した。ULTのCV安全性を報告した試験を適格とした。

可能性のある薬としては、アロプリノール、フェブキソスタット、ペロチカーゼ、ラスブリカーゼ、プロベネシド、ベンズブロマロン、スルフィンピラゾン、ロサルタン、フェノフィブラートおよびナトリウム – グルコース結合トランスポーター2阻害剤が挙げられた。

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腕立て伏せを40回以上できる人は10回未満の人より心血管疾患リスクが低い?(JAMA Netw Open. 2019)

Association Between Push-up Exercise Capacity and Future Cardiovascular Events Among Active Adult Men.

Yang J, et al.

JAMA Netw Open. 2019.

PMID: 30768197

重要性

心血管疾患(CVD)は、依然として世界中で死亡の主な原因である。強固なエビデンスは、体力の増加とCVDイベントのリスク低下および寿命の改善との関連を示している。しかし、機能的状態の単純で低コストの対策を研究したものはほとんどない。

目的

活動的な成人男性のコホートにおけるPush-up Exercise とその後のCVDイベント発生率との関連を評価すること。

デザイン、設定、および参加者

2000年1月1日から2010年12月31日の間に、インディアナ在住の18歳以上の男性消防士を対象に外来診療所で行われた後ろ向き縦断コホート研究。

2000年2月2日から2007年11月12日の間に、腕立て伏せ能力や運動耐性のテストを含むベースライン検査および定期的な身体検査を実施した。参加者は腕立て伏せの実施数に基づいて5つのグループに分類された。

追跡期間は10年。最終的な統計分析は2018年8月11日に完了した。

主要アウトカムと測定

2010年までの心血管疾患関連のアウトカムには、冠状動脈疾患およびその他の主要なCVDイベントの偶発的診断が含まれた。

発生率比(Incidence rate ratiosIRRs)を計算し、ロジスティック回帰モデルを用いて、ベースラインから各アウトカムまでの時間をモデル化し、年齢および体格指数(body mass indexBMI: 体重をキログラムで除し、身長を平方で平方した値)で調整した。

累積リスクのカプランマイヤー推定値は、プッシュアップカテゴリに対して計算された。

結果

合計1,562人の参加者がベースライン検査を受け、1,104人の腕立て伏せデータが最終分析に含まれた。

ベースライン時のコホートの平均(SD)年齢は39.6(9.2)歳であり、平均(SD)BMIは28.7(4.3)であった。

10年間の追跡調査中に、37件のCVD関連アウトカム(8,601人年)が腕立て伏せデータとともに報告された。

腕立て伏せ能力の増加とCVDイベントとの間に有意な負の関連が見られた。40回以上の腕立て伏せができた参加者は、10回未満の参加者と比較して、インシデントCVDイベントのリスクが有意に低かった(IRR =0.04, 95%CI 0.01〜0.36)。

結論と関連性

本知見は、ベースライン時のPush-up Exercise 実施回数がより高い方がCVDイベントの発生率低下と関連していることを示唆している。より多様なコホートにおけるより大規模な研究が必要であるが、本試験の測定方法は機能的状態を推定するための単純で費用のかからない尺度かもしれない。


コメント

アブストのみ。

本試験の対象者は男性消防隊員。もともと身体レベルは一般人より高いと考えられる。CVDイベントの発生は、単純に計算すると3.4%程度

また後向き研究であるため、潜在的あるいは後天的に身体レベル低い人が心血管疾患を発症しやすかったのかもしれない

さらにアウトカムについては、発生率比を用いている。つまり相対リスクやハザード比よりも、追跡期間に影響を受けやすい値である。

とはいえリスク低下96%という数字はかなりインパクトがある。また適度な運動の継続的実施は、いわゆる健康保つことに良いこと過去にも報告されている。それに必要なのは自分の身体だけなのでコスパ良い。

個人的には腕立て伏せ1020回であっても、継続して実施できるのならば効果はあると思う(エビデンスなし)。

アテローム性心血管疾患患者におけるスタチン遵守と死亡率との関連(JAMA Cardiol. 2019)〜スタチンをちゃんと飲んだ方が良いですか?〜

Association of Statin Adherence With Mortality in Patients With Atherosclerotic Cardiovascular Disease.

Rodriguez F et al.

JAMA Cardiol. 2019.

PMID: 30758506

試験の重要

スタチンはアテローム性心血管疾患(ASCVD)患者の死亡率を低下させますが、スタチンの服用遵守は依然として最適とは言えない。

試験の目的

安定したスタチン処方を受けているASCVD患者におけるスタチンの服薬遵守と死亡率との関連性を決定すること。

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2型糖尿病患者における末期腎障害リスクはどのくらいですか?(Diabetes Care. 2019)

Cumulative Risk of End-Stage Renal Disease Among Patients With Type 2 Diabetes: A Nationwide Inception Cohort Study.

Finne P, et al.
Diabetes Care. 2019.
PMID: 30692239

試験の目的

2型糖尿病診断後の末期腎臓病(ESRD)の長期累積リスクを推定すること。

研究デザインおよび方法

本全国規模の集団ベースコホート研究には、1990年から2011年に診断された2型糖尿病患者421,429人が含まれた。

人口の100%をカバーする、フィンランドのいくつかの国民健康管理レジスター間のデータリンクは、抗糖尿病薬を服用し始めたか、または糖尿病のために入院したほぼ全ての住民の包含を可能にした。

ESRDの累積リスクおよびESRD、死亡のハザード比[HR]は、年齢、性別、および糖尿病診断の期間に従って推定された。

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