【症例検討】ピロリ菌除菌後のGERD発生率はどのくらいですか?

ピロリ菌除菌後の胃食道逆流症は本当に存在するのか?

背景

ある日、ピロリ菌除菌の患者さんが薬局を訪れた。処方内容は以下の通り;

Rp 1) ボノサップ®️パック — 11シート 朝夕食後 7日分

Rp 2) タケプロン®️OD15mg — 11 夕食後 21日分 ボノサップ服用終了後より開始

目的

ピロリ菌の一次除菌および除菌後の胃食道逆流症(GastroEsophageal Reflux Disease: GERD)予防の処方であると考えられる。ここでピロリ菌除菌後のGERDはどのくらい発生するのだろうか?という疑問がわいた。周りにきいてみると「10%ぐらいだったような」という、やや曖昧な回答。

そこで、

①どのくらいGERDが発生するのか?

②ピロリ菌除菌でGERD症状が緩和できるのか?

これら2点について明らかにするために論文検索を行った。

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ピロリ菌除菌で胃がんを防げますか?②(N Engl J Med. 2018)

Helicobacter pylori Therapy for the Prevention of Metachronous Gastric Cancer.

Choi IJ et al.

N Engl J Med. 2018 Mar 22;378(12):1085-1095.

PMID: 29562147

ClinicalTrials.gov number, NCT02407119.

研究資金

the National Cancer Center, South Korea(0310050, 0410450, 0610080, 0910100, 1210230, 1310280, and 1610180)

COI

無し(らしい)


試験背景

胃粘膜または粘膜下組織に限局した初期の胃癌患者は、通常、粘膜腺組織の進行性喪失(腺萎縮)を有し、新規胃がんの発生およびその後(異時性)の病態進行リスクが高い。

組織学的改善および異時性胃癌の予防に対するヘリコバクターピロリ(以下、ピロリ)除菌治療の長期的な効果は依然として不明である。

方法

前向き二重盲検プラセボ対照ランダム化試験には、早期胃癌または高悪性度腺腫の内視鏡的切除を受けた 470人の患者が組み入れられた。参加者はプラセボまたは抗生物質によるピロリ除菌療法を受けた。

プライマリーアウトカムは、①3年間の追跡期間中における、胃体部(底部)小弯の腺萎縮のグレードにおけるベースラインからの改善累積および② 1年間のフォローアップまたはそれ以降に行われた内視鏡検査で検出された異時性胃がんの発生率であった。

結果

計 396人の患者が、mITT集団(治療群194人、プラセボ群 202人)に含まれていた。

追跡期間は 5.9年(中央値)で、ピロリ除菌群では 14例(7.2%)、プラセボ群では 27例(13.4%)で異時性胃がんが発生した。

  ハザード比 =0.50, 95%CI 0.26~0.94(P =0.03)

組織学的分析を受けたサブグループ 327人の患者のうち、胃底部の小弯における萎縮グレードのベースラインからの改善は、ピロリ除菌群 48.4%、プラセボ群 15.0%において観察された(P < 0.001)。

重大な有害事象はなかったが、軽度の有害事象は治療群でより一般的に認められた(42.0% vs. 10.2%, P <0.001)。

結論

ピロリ除菌治療を受けた早期胃癌患者は、プラセボ群と比べ、胃底部委縮グレードにおけるベースラインからの改善程度が大きかった。また異時性胃がんの発生率が低かった。 


コメント

アブストのみ(NEJMの文献はブログに書きづらくて困ります)。NEJMに 2018年の 3月 22日(日本時間)に掲載されました。

ピロリ菌除菌と異時性胃がん(1年以上経てから新たに初発部位とは別の場所に発生した胃癌)発生率について検討したダブルブラインドのランダム化比較試験。貴重な報告だと思います。しかし、健常人は含まれていません。ここ注意。

まず試験の解析は Full Analysis Setでしょうか。試験解析には 396名、組み入れ時から 74名が除外されています。 

ピロリ除菌により異時性胃がんが減少したとのこと。他のがんの発生率についてはアブストからは不明です。また重大な有害事象はなかったものの、軽度の有害事象は 4倍。

今回の論文を通して、胃がんの発生部位と胃がん発生率についても学べた。噴門部は 20%、胃体部は 30%、幽門部は 40%とのこと(あと 10%はどこ?) 。さらに大弯より小弯の方が胃がん発生率は高いようです。

また胃がんは Epstein-Barr(EB)ウイルスによっても発生するようです。EBウイルスは幽門部、H.ピロリは胃体部に住み着いているようです。

本文献では胃体部の小弯における胃がん発生について内視鏡下で検討しています。発生部位についてはよく検討されていると感じました。また組織学的分析のデータ数も過去の報告に比べると多い方だと思います。全文読みたいところ。

 

 

 

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【フォーミュラリー実践のために】ボノサップ®️パックによるピロリ菌除菌は400と800で差がありますか?

背景

ピロリ菌の除菌においてパック製剤がよく使用されている。特に私の周囲ではランサップ®️パックやボノサップ®️パックの処方率が高い。これらのパック製剤は含まれるクラリスロマイシンの用量によって400と800の2規格が販売されている。

目的

ランサップ®️とボノサップ®️の違い、また薬剤用量による除菌率の差異を明らかにする。

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ピロリ菌除菌で胃がんを防げますか?①(CDSR2015:ピロリ菌除菌のベネフィット)

Helicobacter pylori eradication for the prevention of gastric neoplasia.

Ford AC et al.

Cochrane Database Syst Rev. 2015 Jul 22;(7):CD005583.

PMID: 26198377

背景

前回の記事でピロリ菌除菌によるリスクとベネフィットについて検討することとした。胃がんは、がん死亡の第3位である。

ピロリ菌除菌によるリスクとベネフィットはどのくらいか?(①導入編)

まずはベネフィットについてエビデンスを紹介する。

結論

ピロリ菌除菌による効果は限定的。胃がん発生率は減るが、胃がんによる死亡および全死亡は減らせなかった。

また食道扁平上皮がんの発生リスクは、有意差は無いものの増加傾向。

さらに前がん病変の有無に関わらず、ピロリ菌除菌による胃がん発生率の低下は認められなかった。


PICOT

P: 16歳以上の健康な無症候性ピロリ菌感染者

I : ピロリ菌の除菌

C: プラセボあるいは無治療

O: 胃がん発生率

T: 予後、最大6試験の統合、システマティックレビュー&メタ解析


批判的吟味

使用した文献データベースは何か?

Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL; 2013, Issue 11)、MEDLINE(1946 to DEC 2013)、EMBASE(1974 to DEC 2013)

検索語は?

不明

研究の種類は?

Randomized Controlled Trials(RCTs)

参考文献まで調べたか?

調べた。ハンドサーチ

個々の研究者に連絡を取ったか?

取った

出版されていない研究も探したか?

探した

同じ研究が複数報告されているか?

重複無し

英語以外で書かれた論文も探したか?

言語制限無し

研究は網羅的に集められたか?(出版バイアスは無いか?)

概ね集められているが、基準を満たせたのは1560試験中6試験。

集められた研究の評価はどのように行われたか?(各研究の評価は妥当か?)

2人の研究者が独立して行い、意見が分かれたときは3人目が判断した

評価基準は明確か?(Risk of Biasの評価基準は?)

明確(Cochrane Collaboration’s toolを使用)

研究の異質性は検討されたか?

I2 統計量を用い検討されている

最終的に残った研究数は?

6件

結果は統合されたか?

統合された。基本的には Rondam-effect modelを使用

Funding sources/sponsors

None

Conflict of interest

PM is the joint co-ordinating of the Cochrane Upper Gastrointestinal and Pancreatic Disease Group, however editorial decisions about this review were made by the other joint co-ordinating editor and independent peer reviewers.

 


結果は?

(表1. メタ分析の結果 — 論文より筆者作成)

 

・胃がん発生率 

 リスク比(Relative Ratio: RR)=0.66 [95%信頼区間 0.46〜0.95], +++, moderate

・胃がんによる死亡

 RR=0.67 [95%信頼区間 0.40〜1.11], +++, moderate

・全死亡

 RR=1.09 [95%信頼区間 0.86〜1.38], +++, moderate

・食道扁平上皮がん

 RR=1.99 [95%信頼区間 0.18〜21.91], +++, moderate

・有害事象

 0, 報告が少ないため評価できず。


コメント

バイアスリスク、フォレストプロットの検討はされていたが、統合された試験数が少ないためファンネルプロットは作成されていない。

ピロリ菌除菌による効果は限定的。胃がんは減るが、胃がんによる死亡や全死亡の結果は効果無し。そして食道扁平上皮がんの発生リスクは、有意差は無いものの増加傾向。

統合された試験数が少ないのは確かだが、胃がん発生率の効果推定値の幅は狭い。

感度分析の結果、前がん病変のない患者ではピロリ菌除菌による胃がん発生率 RR=0.42(95%CI 0.02〜7.69)。前がん病変のある患者では RR=0.86(95%CI 0.47〜1.59)。

積極的に除菌しましょうとは言えない結果であった。

(ベネフィットと言いつつリスクの方が強調されるような記載になってしまった)

 

 

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ピロリ菌除菌によるリスクとベネフィットはどのくらいか?(①導入編)

背景・疑問

これまでにピロリ菌の除菌に関する記事をいくつか書いてきた。

しかし、そもそもピロリ菌の除菌は必要なのか?

過去の記事一覧

ピロリ菌除菌後にすぐ検査すると偽陰性となるのはなぜですか?(H. pylori感染の診断と治療のガイドライン2009-2016)

ピロリ菌の検査方法にはどんなものがありますか?

ピロリ菌検査の感度と特異度はどのくらいですか?(日本ヘリコバクター学会ガイドライン2015)

ピロリ菌の除菌治療は3剤より4剤の方が良いですか?(Lancet 2016; Charge)

目的

ピロリ菌除菌によるリスクとベネフィットを明らかにしていく。

コメント

宣言しないと頓挫しそうだったので記事にしました。

次回から本シリーズを連載していきます。

まずはベネフィットに関する論文をご紹介する予定です。

お楽しみに。

ピロリ菌の除菌治療は3剤より4剤の方が良いですか?(Lancet 2016; Charge)

前回の記事に続きピロリ関連の文献を紹介します。2016年 Lancet 誌に掲載された以下の論文です。

Concomitant, bismuth quadruple, and 14-day triple therapy in the first-line treatment of Helicobacter pylori: a multicentre, open-label, randomised trial.

Liou JM et al.
(PMID: 27769562)

⌘ PICO

P:ピロリ菌陽性*)の 1620 人(20 歳超の男女)

I :ビスマス 4 剤療法、10 日間

 (2クエン酸ビスマス3カリウム 300 mg、1 日 4 回

  +  テトラサイクリン 500 mg、1 日 4 回

  + ランソプラゾール 30 mg、1 日 2 回

  + メトロにダゾール 500 mg、1 日 3 回)

C:3 剤療法、14 日間、1 日 2 回服用

 (ランソプラゾール 30 mg

  + アモキシシリン 1 g

  + クラリスロマイシン 500 mg)

     

  併用療法、10 日間、1 日 2 回服用

 (3剤療法 + メトロニダゾール 500 mg)

O:Primary — 1 次治療終了 6 週間後の呼気検査における除菌率

    Secondary — 有害事象とコンプライアンスの程度

 

*)迅速ウレアーゼ試験、組織学的、血液培養または血清検査のうち 2 つ以上の試験で陽性を示したか、尿素呼気テストで 13C 尿素値が陽性

⌘ 結論

従来の3剤療法に比べ、ビスマスを加えた4剤療法の方がピロリ菌の除菌率は高い。

 


⌘ 論文の批判的吟味

研究デザインは?ランダム化されているか?

▶️ランダム化比較試験。割り付けは封筒法(もちろん透けてないよね?)

 

ランダム割付が隠蔽化されているか?(selection bias は無いか?)

▶️隠蔽化されている

「the  sequence  was  concealed  in  an opaque envelope until the intervention was assigned.」との記載有り

 

マスキングされているか?(ブラインドか否か?)

▶️オープンラベルである。アウトカムからみてブラインドで行う有益性は低い

 

プライマリーアウトカムは真か?

▶️代用あるいは代理アウトカムであるが、除菌率を検討したいので読み進める(胃がん発生や死亡と比べると代理アウトカムの分類であるが、従来治療との比較という目的においては真であると判断した)

 

交絡因子は網羅的に検討されているか?

▶️大項目で 18 因子について検討されているため問題ないと考えられる:性別、年齢、喫煙、飲酒、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、CYP2C19 低代謝群 (PM)、BMI、体重、23S rRNA 変異(クラリスロマイシン耐性株で変異していることが多い)、GyrA 変異(ニューキノロン耐性株)、クラリスロマイシン耐性、メトロダゾール耐性、アモキシシリン耐性、レボフロキサシン耐性、テトラサイクリン耐性、Hピロリ陽性(血液検査、ウレアーゼ試験、組織診断、培養、尿素呼気試験)、胃体部の萎縮

 

Baseline は同等か?

▶️同等である

 

ITT 解析されているか?

▶️ITT 解析および per protocol 解析を実施

 

脱落はどのくらいか?

▶️Primary outcome において、どの群も追跡率は 80% を越えている

問題無し

 

サンプルサイズは充分か?

▶️計算されており問題無し(事前検討で 400 あれば良いとの計算なので多い)

「a statistical power of 80% (1–β) at an α level of 5% significance on a two-sided test」と記載有り

 

結果は?

Primary outcome:

▶️ビスマス 4 剤療法群の除菌率は 90.4%(488 例/540 例、95%信頼区間[CI]:87.6~92.6)で最も高かった。

▶️次いで併用療法群で 85.9%(464 例/540 例、同:82.7~88.6)。

▶️最後に、従来の 3 剤療法群は 83.7%(452 例/540 例、同:80.4~86.6)と一番低かった。

 

ビスマス 4 剤療法群の除菌率は、3 剤療法群に比べ有意に高率だった(群間差:6.7%、95%CI:2.7~10.7、p=0.001)。

 

一方、併用療法群との比較では有意な差は認められなかった。また、併用療法群と 3 剤療法群との比較でも有意差はなかった。

 

Secondary outcome:
有害事象発生率は、ビスマス4剤療法群が67%、併用療法群が58%、3剤療法群が47%だった。

⌘ 考察

以前の臨床試験では、日本を含むほとんどの国で抗生物質に対する感受性検査が行われておらず、結果の一般化はある地域に限定されていた。
本ランダム化比較試験では、抗生物質への耐性や CYP2C19 多型、さらに細菌毒性因子(CagA および VacA)等、ピロリ菌除菌に影響を及ぼす可能性のある因子を広範に評価していた。従って人種差も含め genetic な背景の影響は少ないと考えられる。特にピロリ菌の感染はアジア圏に多いことが知られているので、本結果は日本人にも充分に活用できると個人的には考えています。

但し、現在の日本の状況に当てはまるかは、もう少し考察が必要であると考えられます。特に薬剤の用量や投与期間は日本のレジメンと異なっています。また2次アウトカムではありますが、ビスマス追加により副作用の発生率が絶対差で20%増えてしまいます(vs. 従来の 3剤療法)。

ですので、次回は日本でのピロリ菌除菌(→準備中です)について紹介いたします。

 




 

ピロリ菌検査の感度と特異度はどのくらいですか?(日本ヘリコバクター学会ガイドライン2015)

以前の記事の続きです。

ピロリ菌感染診断法における各検査の感度・特異度を以下の表にまとめました。

やはり尿素呼気検査の感度と特異度は高いですね。

表1. ピロリ菌感染診断法の感度・特異度

 診断法  感度(%)  特異度(%)
 迅速ウレアーゼ試験

除菌前 1)

除菌後 2)

 

85~95

61~100

 

95~100

91~100

 鏡検法

除菌前

     HE 染色 3,4)

      ギムザ染色 3)

 

 

92~99

88

 

 

89~100

98

 培養法 5)  68 ~ 98  100
 尿素呼気試験 6-9) 95~98  95~97
 抗体測定法

除菌前

     血清抗体 10,11)

     尿中抗体 10,11)

 

 

88~100

85~96

 

 

50~100

79~90

 便中抗原測定法

        除菌前 12)

   除菌後 13-15)

 

96~100

75~90

 

97~100

96~100

(日本ヘリコバクター学会ガイドライン2015から引用)

⌘ 参考文献

  1. Ricci C et al.Diagnosis of Helicobacter pylori: invasive and non-invasive tests. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2007; 21(2): 299-313. [PMID:17382278]
  2. Vaira D et al.How useful is the rapid urease test for evaluating the success of Helicobacter pylori eradication therapy? Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2007 Nov; 4(11): 600-1. [PMID: 17925801]
  3. Laine L et al. Prospective comparison of H&E, Giemsa, and Genta stains for the diagnosis of Helicobacter pylori. Gastrointest Endosc. 1997 Jun; 45(6): 463-7. [PMID: 9199901]
  4. MacOni G et al. Is routine histological evaluation an accurate test for Helicobacter pylori infection? Aliment Pharmacol Ther. 1999 Mar; 13(3): 327-31. [PMID:10102966]
  5. Cutler AF. Diagnostic tests for Helicobacter pylori infection. Gastroenterologist. 1997 Sep; 5(3): 202-12. [PMID: 9298375]
  6. Gisbert JP et al. Review article: 13C-urea breath test in the diagnosis of Helicobacter pylori infection — a critical review. Aliment Pharmacol Ther. 2004 Nov 15; 20(10): 1001-17. [PMID: 15569102]
  7. Kato M et al.Clinical studies of 13C-urea breath test in Japan.  J Gastroenterol. 1998; 33 Suppl 10: 36-9. [PMID:9840015]
  8. Ohara S et al. Studies of 13C-urea breath test for diagnosis of Helicobacter pylori infection in Japan. J Gastroenterol. 1998 Feb; 33(1): 6-13. [PMID: 9497214]
  9. Ohara S et al. The UBiT-100 13CO2 infrared analyzer: comparison between infrared spectrometric analysis and mass spectrometric analysis. Helicobacter. 1998 Mar; 3(1): 49-53. [PMID: 9546118]
  10. Kato M et al. Clinical usefulness of urine-based enzyme-linked immunosorbent assay for detection of antibody to Helicobacter pylori: a collaborative study in nine medical institutions in Japan. Helicobacter 2000; 5: 109-119. [PMID: 10849061]
  11. Murakami K et al. An evaluation of the performance of a novel stick-type kit for rapid detection of Helicobacter pylori antibodies in urine. Clin Lab 2011; 57: 481-487. [PMID: 21888011]
  12. Sato M et al. Characterization and usefulness of stool antigen tests using a monoclonal antibody to Helicobacter pylori catalase. J Gastroenterol Hepatol 2012; 27 Suppl 3: 23-28. [PMID: 22486867]
  13. Chey WD. Proton pump inhibitors and the urea breath test: how long is long enough? Am J Gastroenterol 1997; 92: 720-721. [PMID:9128344]
  14. Shimoyama T et al. Applicability of a rapid stool 17 antigen test, using monoclonal antibody to catalase, for the management of Helicobacter pylori infection. J Gastroenterol 2011; 46: 487-491. [PMID: 21264478]
  15. Shimoyama T et al. Comparison of monoclonal antibody-based stool antigen tests to determine the results of Helicobacter pylori eradication therapy. Scand J Gastroenterol 2010; 45: 1431-1434. [PMID: 20695725]

 




 

ピロリ菌の検査方法にはどんなものがありますか?

ピロリ菌の検査方法には、内視鏡(昔でいうところの胃カメラ。厳密にいうと違う)を使用するものと、使用しないものがある。

 

⌘ 内視鏡を使用した検査方法(侵襲的)
①迅速ウレアーゼ試験
②鏡検法
③培養法

⌘ 内視鏡を使用しない検査方法(非侵襲的)
④抗体測定
⑤尿素呼気試験
⑥便中抗原測定

 

▶️個人的には④と⑤の使用頻度が高いと感じている。患者さんの負担が軽いからかな?と思ったら、尿素呼気検査については感度と特異度が共に 95% 以上あるようなので、これが根拠であると考えられる(→ピロリ菌検査の感度と特異度はどのくらいですか?)。保険の同時算定も可能なようです。

 

▶️各検査の大まかな費用は下記サイトが分かりやすいかも。筆者は薬局勤務なので詳細はわからない。

 

リンク先→ 血液検査でピロリ菌の有無を判定!

検査


▶️ちなみにですが胃カメラと内視鏡は別物です。

▶️内視鏡は、正確には「上部消化器内視鏡検査」と呼ばれ、経口あるいは経鼻で使用されます。現在では、ほぼ全てが内視鏡であると考えられます。なぜなら胃カメラはリアルタイム画像の取得が出来ないからです。

▶️検査中に自身の胃壁を見たことがある人は、間違いなく内視鏡検査です。ただ、胃カメラの方が伝わりやすく、呼びやすいため現在でも内視鏡のことを “胃カメラ” と呼称していると考えられます。気になる方は Wikipediaを参照。

 




 

ピロリ菌除菌後にすぐ検査すると偽陰性となるのはなぜですか?(H. pylori感染の診断と治療のガイドライン2009-2016)

⌘ 背景

Helicobacter pyloriH. pylori)感染の診断と治療のガイドラインに以下の記載がある。またネット上では偽陰性を生じる薬剤として下記の薬剤が掲載されていた。情報が確からしいものか検証したい。

⌘ 目的

原著論文にあたることで「検査前後の薬剤投与中止 2 週間の根拠」を明らかにする

⌘ 方法

Pubmed での論文検索

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