66歳以上の高齢者におけるベタニス®️の不整脈リスクはどのくらいですか?(前向きコホート研究; JAMA Intern Med. 2019)

Association of Mirabegron With the Risk of Arrhythmia in Adult Patients 66 Years or Older—A Population-Based Cohort Study

Tadrous M et al.

JAMA Intern Med. 2019

Published online July 15, 2019. doi:10.1001/jamainternmed.2019.2011

PMID:

【背景】

最近、β3 – アドレナリン受容体作動薬であるミラベグロンが、抗ムスカリン薬よりも頻繁に過活動膀胱(OAB)を治療するために処方されている。β-3作動薬は、抗ムスカリン薬と比較して副作用が限られている。

アドレナリン受容体は収縮力の増加および変力作用の減少、心血管系(CV)の有害作用の懸念を引き起こす4つの作用に関連している。

これらの有害作用は臨床試験によって強化されており、心拍数、血圧、およびQTc間隔のわずかな増加を見いだしている。しかしCV合併症の高齢患者における実世界のデータが欠けている。

本研究では、集団ベースのコホート研究を実施した。ミラベグロンを投与されている66歳以上の患者集団における心不整脈およびその他のCV事象のリスクを評価することを目的とした。

【方法】

2015年6月1日から2017年3月31日までの間に治療を開始した66歳以上の患者38,818人の医療管理データを使用した。データは、2015年6月1日から2017年3月31日まで分析された。

オンタリオ州では、すべての医療サービスおよび医薬品は65歳以上の個人のために公的に資金提供されている。情報は厚生省によって記録され、データはICES6のデータベースに安全に保管され、一意の識別子を使用してリンクされている。

これらのデータの使用は、研究倫理委員会による審査を必要としないオンタリオ個人健康情報保護法のセクション45の下で承認された。

本研究では、OAB治療の新規使用者を特定し、1年間または治療を中止または変更するまで追跡調査した。新規ユーザーは、前年度にOABによる治療を受けていないと定義された。

主な評価項目は、不整脈または頻脈のための入院または救急部門の受診だった。副次的転帰は、入院または心筋梗塞(MI)または脳卒中のための受診とした。

ミラベグロンを投与された患者は、年齢(±3歳)、性別、指標日(±3ヶ月)、および高次元傾向スコア(HDPS; 0.2 SD以内)で、最大4人の他のOAB薬(抗コリン薬)を投与された。

標準化された差を使用してグループ間の特性を比較し、データの一致した性質を説明するCox比例ハザード回帰モデルを使用して、ミラベグロンを他の薬剤と比較した。

(1)ベースライン時に以前の心房細動または心室性不整脈のない患者、および(2)75歳以上の患者に限定して、2つのサブグループ分析を行った。

分析は、SAS バージョン9.2(SAS Institute Inc)を用いて行った。すべての結果は、Cox比例ハザード回帰モデルハザード比(HR)から得られた95%CIに基づいている。

【結果】

ミラベグロンを投与された16,948人の患者を、他のOAB薬を投与された21,870人の患者と一致させた。年齢の中央値は76歳(四分位範囲 71〜83)で、64.9%が女性だった(25,189人)。

・高血圧(30,393 [78.3%])と糖尿病(13,757 [35.4%])はコホートで非常に流行していた。

・不整脈または頻脈イベントの1年累積発生率(人年補正)は、曝露群間で類似していた。

ミラベグロン3.6% vs. 他のOAB薬3.8%; HR =0.93, 95%CI 0.80〜1.09

・ミラベグロンは、他のOAB薬と比較してMIまたは脳卒中のリスク増加と関連していなかった。

HR =1.06, 95%CI 0.89〜1.27

・サブグループ分析においても、調整後の結果は一致していた。

ミラベグロンについては2.4%、他のOAB薬については2.3%; HR =0.95, 95%CI 0.75〜1.20

ディスカッション

CV危険因子を有する高齢患者におけるミラベグロンの安全性を評価するための証拠の欠如が存在し、本研究は以前の臨床試験よりも高い併存症の罹患率を有する患者のコホートにおけるミラベグロンのCV安全性を強調している。

糖尿病の有病率は6%〜9%の範囲であり、高血圧の有病率は10%〜29%の範囲であった。

対照的に、以前の報告では高血圧の有病率79%および糖尿病の有病率36%だった。さらに、本コホートの患者の平均年齢は77歳で、これまでの試験の平均年齢58〜60歳よりも高かった。

本研究の限界としては、生活習慣の要因や市販薬の使用法を確認することができなかったこと、および処方医の判断により、ミラベグロン使用によるリスク増加の患者への処方制限など処方者の認識により交絡する可能性があることだった。ただし、厳格な一致基準とHDPSを使用した場合、これらの要因による影響は最小限であると予想される。

本研究の知見は、ミラベグロンが他の治療法と比較してCVイベントのより高いリスクと関連していなかったことを示唆している。また本調査結果は、ミラベグロンの優先的な使用を支持することを意味するのではなく、ミラベグロンが高齢患者における他の治療と比較してCVイベントの過剰なリスクと関連していないという証拠の増大を裏付けるものである。

これらの結果は現在の処方パターンを支持し、現実世界の安全性についてバランスの取れた見方をするように思われる。


【コメント】

アブストのみ。

ミラベグロンは、抗不整脈薬との併用禁忌があったり、既往歴によっては禁忌となる場合もあり少し使いづらい印象。

さて、本研究結果からあくまでも相関関係だが、不整脈や頻脈のリスクは少なそう。

やはり併用薬に注意することが肝要でしょうか。

続報を待ちたい。

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